sida

El Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) es un retrovirus que se caracteriza por poseer una cubierta interna o "core", que contiene el ARN, constituida por proteínas, y una envoltura externa, formada por glicoproteínas. En el interior del core, además del ARN se encuentra una enzima denominada transcriptasa inversa, que es lo que define a un retrovirus y esencial para su replicación.

Al igual que los demás virus, el VIH no puede sobrevivir de forma independiente y lo ha de hacer en el interior de una célula. El VIH tiene la particularidad de invadir y destruir al linfocito T4 que es el director de toda la respuesta inmune, ya que coordina los demás tipos de células que intervienen en la defensa del organismo.
Para poder invadir a los linfocitos T4 el VIH debe insertar su código genético (formado por ARN),en el código genético de los linfocitos T4 (constituido por ADN).
Estos dos programas no son compatibles. Es por ello por lo que el virus debe previamente transformar su código genético ARN en ADN, y esto lo hace gracias a la transcriptasa inversa. Una vez que el VIH ha implantado su código genético en el de los linfocitos T4, va a poder replicarse a expensas de esos linfocitos y destruírlos finalmente, alterando así el sistema inmunitario.

replicación natural del VIH

El VIH es un virus miembro de una familia conocida como Retrovirus, la palabra “retro” viene del latín y significa dar marcha atrás, retroceder. En el caso del VIH, retrovirus hace referencia a que el virus almacena su información genética en forma de ARN, que ha de ser transcrito o traducido a la forma de ADN como condición previa para que el virus pueda reproducirse dentro del organismo. Este proceso es inverso a lo que sucede en la mayoría de los seres vivos, que guardan su información genética en ADN y necesitan traducirla a ARN como condición previa para poder reproducirse. El VIH se compone fundamentalmente de una envoltura exterior muy parecida a la envoltura o membrana de las células, una coraza interior de proteínas que da forma al virus y tiene como misión proteger al tercer y último componente: el material genético del virus, que viene en forma de dos cadenas o hileras de genes hechos con ARN y tres enzimas (proteínas especializadas): la transcriptasa inversa, la integrasa y la proteasa; que están encargadas de controlar los distintos pasos que el virus necesita cumplir para reproducirse dentro de las células infectadas.

Para que el VIH se reproduzca intervienen tres enzimas que regulan las fases más importantes del proceso:

1.  La Transcriptasa inversa: Una vez que el virus se ha anclado al receptor CD4 y logra entrar en la célula, su coraza y su membrana externa se disuelven dentro de la misma quedando libre su material genético en forma de ARN. Este ARN debe ser traducido a ADN que es el material en el que están los genes de la célula, ya que si no, ésta no podría procesar la información genética del virus y fabricar nuevos virus. Esta transcripción corre a cuenta de la enzima Transcriptasa Inversa. El proceso es bastante rudimentario y la enzima comete equivocaciones con frecuencia que dan lugar a un gran número de mutaciones (cambios accidentales en el material genético del virus). Muchas de esas mutaciones dan lugar a partículas del VIH que no son viables o que no pueden reproducirse nuevamente, pero otras pueden dar lugar a subtipos del virus más agresivos o resistentes a medicamentos.

2.  La Integrasa: Cuando la transcripción ya se ha producido, el siguiente paso es introducir o integrar el material genético del virus en el de la célula (en el genoma de la célula que está situado en el núcleo). Esta tarea la lleva a cabo la enzima integrasa. El material genético del VIH queda así en el interior del genoma de la célula hasta que ésta se activa. Las células CD4 se activan permanentemente, cada vez que reciben un mensaje químico (interleukina) o que entran en contacto con un anticuerpo o con un antígeno. Igualmente, cuando la célula inicia su proceso de reproducción, que consiste en dividirse y dar origen a dos células iguales también ocurre que se inicia la fabricación de partículas de VIH. Esta activación casi permanente determina que la célula esté produciendo partículas de VIH casi constantemente, lo cual es la causa fundamental del avance de la infección.

3.  La proteasa: La proteasa es una especie de “enzima albañil”. Su función consiste en cortar y moldear las proteínas virales que la célula comienza a fabricar cada vez que se activa. La proteasa prepara dichas proteínas para su ensamblaje, proceso que dará como resultado un nuevo virus. Una vez que el virus está conformado, emigra hacia el borde de la célula y sale al exterior rompiendo y envolviéndose con un trozo de la membrana celular. En ese momento, está listo para infectar una nueva célula y reiniciar todo el proceso. De la actividad de la proteasa depende que la célula sea capaz de producir virus completos y con capacidad para infectar.

Nota: este proceso reproductivo del VIH, se produce de forma natural, es decir sin la intervención de ningún tratamiento antirretroviral que pueda modificarlo.

Si deseas visualizar este proceso en movimiento (en inglés) pincha aquí.

el sistema inmunitario

Los seres humanos disponemos, como el resto de los seres vivos, de un sistema defensivo frente a los diferentes microorganismos (virus, bacterias, hongos y parásitos) existentes en los diversos ecosistemas en los que habitamos.
Este sistema defensivo, el Sistema Inmunitario, está constituido como cualquier otro sistema biológico por células, distribuidas en diferentes órganos que se comunican por los vasos sanguíneos y linfáticos. Las células implicadas en primer lugar son los linfocitos que desde los ganglios linfáticos y a través de la circulación linfática y sanguínea acceden a cualquier puerta de entrada de estos microorganismos.

Existen dos tipos de linfocitos: los linfocitos B y los linfocitos T:

•  Los linfocitos B son los encargados de producir las inmunoglobulinas, es decir, los Anticuerpos.
•  Los linfocitos T son los encargados de adecuar la respuesta inmune, existen diferentes subgrupos:
          -  Linfocitos T4 CD4 facilitadores, encargados de poner en marcha la respuesta inmune.
          -  Linfocitos T4 Citotóxicos, cuya misión es destruir cualquier estructura reconocida como antígeno y que              son activados por las células CD4.
          -  Linfocitos T Supresores, células T8, que suprimen la respuesta inmunitaria tanto celular como humoral.
          -  Los Macrófagos, que son otra variedad de glóbulos blancos y que intervienen de manera muy activa en               la respuesta inmune.

El sistema inmunitario, mediante las células linfocitarias, es capaz de reconocer cualquier sustancia u organismo extraño que entre en contacto con el torrente sanguíneo. Este reconocimiento se realiza a través de estructuras específicas que pueden estar en la pared bacteriana o vírica, restos celulares, toxinas, células tumorales o células extrañas en el caso de un transplante. A estas estructuras que producen una respuesta inmunitaria específica se les denomina Antígenos.
Existen dos tipos de inmunidad, la humoral y la celular. Dependiendo del tipo de agente infeccioso o tipo de antígeno, predomina la respuesta de un tipo u otro. Si el agente es extracelular el componente principal de la respuesta de defensa va a ser una importante producción de anticuerpos. Si el organismo patógeno actúa fundamentalmente a nivel intracelular la respuesta inmunitaria predominante es la celular.

Cuando el VIH entra en la circulación sanguínea es reconocido como un antígeno y produce una respuesta inmunitaria con la siguiente secuencia de fenómenos:
•  Al entrar en contacto con los linfocitos B, éstos producen anticuerpos que intentan controlar su diseminación;    estos anticuerpos se pueden detectar entre el mes y medio y los tres meses después de la infección.
•  Esta producción de anticuerpos no es capaz de neutralizar del todo la viremia (virus circulante en sangre).
•  Simultáneamente, entrará en contacto con los macrófagos que inmediatamente intentarán bloquearlo y    destruirlo, presentándoselo a los Linfocitos T4. Desde que el VIH entra en contacto con el organismo se produce    una alta multiplicación del virus, cada dos o tres días se producen alrededor de 1.000 millones de virus, el    organismo contrarresta con una producción de unos 2.000 millones de Linfocitos T CD4 por día. Esta situación se    suele mantener durante las primeras semanas de la infección, pasando en la fase asintomática a periodos de alta    viremia y periodos de muy baja actividad de replicación viral. Esta producción tan desorbitada de linfocitos va a ir    produciendo la merma del sistema hasta llegar a su agotamiento.

evolución natural de la infección

Una vez introducido el virus en el organismo, por alguna de las tres vías conocida -sanguínea, sexual o perinatal-, se multiplica en los linfocitos CD4 (T4). La infección atraviesa una serie de fases:

PRIMOINFECCIÓN
A los pocos días de su entrada en el organismo, el virus se reproduce muy activamente dando lugar a una alta viremia, es decir, a una gran concentración de virus en sangre. No se conoce con exactitud cómo y dónde se produce esta viremia que se denomina primaria, pero a continuación se multiplica con gran producción de virus en los ganglios linfáticos. A partir de ese momento, el sistema inmunitario del organismo reacciona y destruye la mayor parte del virus existente fuera de la células y el intracelular al destruir la célula infectada.

De tres a seis semanas después de producirse la infección del virus, alrededor de la mitad de los pacientes (60%-70%) desarrollan una breve enfermedad parecida a una gripe (fiebre, cansancio, ganglios inflamados en cuello, dolor de cabeza...). Estos síntomas pueden pasar desapercibidos ya que son manifestaciones habituales en otras infecciones; esto no significa que se debe de pensar en una infección por el VIH cada vez que las veas.

Generalmente entre la penetración del VIH en el organismo y la aparición de anticuerpos anti-VIH transcurren varias semanas en las que el sujeto está infectad@ y tiene capacidad de transmitirlo aunque todavía no se detectan los anticuerpos en sangre. Este período se denomina “período ventana”. Este periodo es variable, y a veces, puede prolongarse durante varios meses, aunque lo habitual es que los anticuerpos se desarrollen entre 4 y 8 semanas después de la infección.

INFECCIÓN ASINTOMÁTICA
Una vez presentes los anticuerpos, el sujeto se convierte en VIH+, es decir sufre la seroconversión. En esta situación puede permanecer en perfecto estado de salud e, incluso desconociendo su situación de infectad@ durante años.
En esta fase el virus se muestra aparentemente inactivo por un largo período de tiempo (tiempo variable y dependiente de múltiples factores). Es el lento deterioro del sistema inmunitario el que va poco a poco minando las defensas de la persona y de forma especial, el número y la funcionalidad de los linfocitos T4, hasta que entra en crisis la capacidad defensiva del paciente.
En condiciones normales, la cifra de T4 es de 1.000/mm3 . En un paciente infectado por el VIH, se calcula que se produce cada año un descenso de 40-80 linfocitos T4/mm3 y esto explica que al cabo de 8-10 años, el número de estos linfocitos alcance una cifra límite, por debajo de la cual empezará a sufrir las infecciones oportunistas y los procesos tumorales que caracterizan el Sida.

SIDA (Síndrome de Inmuno Deficiencia Adquirida)
Como ya sabemos, la infección VIH es un proceso de evolución crónica y transcurren varios años entre la infección y la aparición del Sida. Existe una clasificación de estadíos de la infección del VIH, basada en el número de T4 y las infecciones oportunistas.
El VIH infecta de un modo mayoritario a las células CD4, que se transforman así en la principal plataforma de producción de nuevos virus en el organismo. Esta invasión masiva y creciente de los linfocitos CD4 lleva a que, en una ardua batalla entre el sistema inmunológico y el virus, el número y la eficacia de estas células va disminuyendo(por debajo de 200 CD4), de modo que la respuesta inmunitaria termina por volverse incompleta, no pudiendo hacer frente al VIH ni al resto de cuerpos o agentes extraños que entran en el cuerpo. De este modo comienzan a producirse signos, síntomas y enfermedades en las personas afectadas por el VIH que no afectarían normalmente a una persona sana, ya que hasta los cuerpos extraños o gérmenes que normalmente no son malignos, aprovechan la inmunodeficiencia para proliferar y dar lugar a los que se conocen como infecciones oportunistas. Es en este punto cuando se que la persona infectada por el VIH ha entrado en la fase de sida, y el sistema inmunitario está gravemente deteriorado.

Consideraciones importantes: cabe señalar que el VIH no sólo hace que baje la cantidad de células CD4 en la sangre, desde un número normal de 1350 a 1000 por milímetro cúbico de plasma, hasta valores muy bajos en las fases más avanzadas, de menos de 10 por mm3 y, en ciertos casos, ninguno; sino que también produce una importante disminución en la variedad y en la adaptabilidad de los linfocitos CD4 que van sobreviviendo.

variabilidad y resistencias del VIH

VARIABILIDAD DEL VIH
Los virus de la inmunodeficiencia humana varían extraordinariamente debido a que comenten una serie de errores al multiplicarse, , apareciendo así múltiples variantes. Algunas de estas variantes son letales, es decir que el virus con ese defecto genético no es capaz de sobrevivir, pero otras son viables mostrando pequeñas variaciones. Desde el punto de vista práctico, la alta variación que se produce en estos virus afecta a la epidemiología, al tropismo (la apetencia del virus por ciertas células del organismo), a la resistencia a los medicamentos antirretrovirales y a la dificultad para conseguir una vacuna protectora, aspectos todos ellos de enorme importancia en el control de la enfermedad.

LA RESISTENCIA A ALGUNOS MEDICAMENTOS
La resistencia es la capacidad que cualquier microorganismo (virus, bacteria o parásito) puede desarrollar para hacerse no vulnerable a los fármacos que se suministran al paciente, es decir la medicación resulta totalmente ineficaz.
La resistencia del virus a las drogas antirretrovirales es también consecuencia de la variabilidad al aparecer mutaciones concretas que confieren esas resistencias. Dado que la cantidad de virus y su variación es tan grande, en cada población de virus o cuasiespecie se encontrarán todas las mutaciones teóricamente posibles, con lo cual habrá cepas resistentes a los antirretrovirales aun en pacientes que no hayan sido tratados con ese medicamento. Esto es a lo que se denomina resistencias naturales, concepto de gran importancia que indica que al poco tiempo de tratar con un medicamento de este tipo dejará de hacer efecto, debiendo ser sustituido por otro.

Las mutaciones de los virus tienen lugar, especialmente cuando no se cumple bien el tratamiento. Si la persona seropositiva se está medicando con varias de las sustancias que los virus han convertido en ineficaces, la proporción de virus resistentes aumenta y, a través de un proceso de selección natural (mueren los “sensibles” pero quedan los resistentes), éstos pueden llegar a convertirse en mayoritarios.

Tipos de resistencias.
Según cuando el virus ha adquirido la resistencia, se habla de resistencia primaria (el virus ya tenía esa resistencia antes de infectar al nuevo paciente) o secundaria (el virus adquiere la resistencia en el paciente tras recibir un tratamiento antirretroviral).
Según cómo se detecta la resistencia, se denomina resistencia fenotípica (mide la resistencia del virus en presencia de determinados fármacos) o genotípica (cuando se detecta la resistencia como un cambio en el material genético del virus).
A veces una versión mutante del VIH puede resistir más de un medicamento antirretroviral. Cuando esto ocurre, los medicamentos presentan “resistencias cruzadas”.
En definitiva, cuantos más procesos de mutación desarrolla el VIH, más difícil resulta encontrar un medicamento para controlarlo.

marcadores de la evolución por el VIH

LOS CD4, un marcador importante del estado del sistema inmunitario.
El sistema inmunitario es el mecanismo natural del cuerpo humano para protegerse frente a las enfermedades, es decir defensas. Generalmente cuando hablamos de defensas, nos referimos al número de linfocitos CD4 que contiene un milímetro cúbico de sangres (mm3). Con el recuento de CD4 sabremos cuántas de estas células contiene tu muestra de sangre y en qué estado se encuentra tu sistema inmunitario. Se considera que la infección progresa a sida cuando el recuento de células CD4 es menor de 200 cel/mm3.

El número normal de CD4 es de entre 1.350 y 1.000 por milímetro cúbico de sangre. Esto quiere decir que una persona con 500 CD4 está en una situación delicada desde el punto de vista inmunológico y que puede agravarse rápidamente en los meses siguientes. Generalmente, la mayoría de los síntomas y padecimientos leves relacionados con el VIH comienzan a aparecer cuando la persona está en cifras próximas a los 500 CD4. Algunos problemas como la plaquetopenia (disminución del número de plaquetas) y molestias gástricas o pérdidas de peso pueden comenzar en este punto. Por debajo de 350 CD4 pueden desarrollarse ya enfermedades oportunistas como la tuberculosis y la candidiasis. Por debajo de 250 CD4 el riesgo de sufrir reapariciones de infecciones oportunistas ya superadas o de sufrir más de una infección oportunista a la vez es bastante alto. En este nivel, una persona ya debería estar tomando algún tipo de profilaxis para dichas infecciones. Por debajo de 200 CD4 el riesgo de desarrollar un linfoma o un sarcoma (formas de cáncer) aumenta y la pérdida de familias de CD4 es tan importante que hace más difícil recuperar la calidad del sistema inmunitario en niveles aceptables. Cifras menores de CD4 implican un estado muy avanzado de la infección.
Por otra parte hay que tener en cuenta que el número de CD4 puede presentar oscilaciones hacia arriba o hacia abajo dependiendo de varios factores (ajenos al VIH y a los antirretrovirales), tales como una infección pasajera (gripe, sinusitis, diarrea), el inicio o el abandono de la toma de un antibiótico, etc.
En resumen, se puede decir que el número de CD4 es un indicador de la potencia del sistema inmunitario más que de la velocidad a la cual avanza la infección.

LA CARGA VIRAL, el velocímetro del VIH.
El VIH se multiplica en el interior de la célula CD4 hasta que se rompe. Entonces gran cantidad de virus pasan a sangre. La carga viral es la cantidad de virus VIH que hay en la sangre de una persona infectada y se mide en “copias” o células/milímetro cúbico. Con el término de carga viral se entiende el número de partículas víricas circulantes y se cuantifica el número de copias de RNA vírico por milímetro cúbico.

La cantidad de virus en la sangre es un factor que permite saber, en un instante determinado, cual es el grado de actividad del virus en el organismo. Comparando valores sucesivos de la carga viral se puede saber si este grado irá en aumento, si ha disminuido o si está estabilizado. La actividad del virus tiene una influencia directa a corto y medio plazo sobre el número y la calidad de los CD4, así como sobre el progreso o posible aparición de infecciones como las hepatitis, los herpes, los sarcomas y linfomas relacionados con virus, y problemas neurológicos varios. De modo que la carga viral es un pronóstico de gran precisión e importancia para saber qué, cómo, cuándo y con qué intensidad puede ocurrir en la evolución de la infección en una persona determinada. Además, al ser un valor que tiene una respuesta instantánea (días) a la aplicación de tratamientos antirretrovirales, y a la actividad de otros gérmenes en el organismo, se puede saber sobre la marcha si un tratamiento funciona bien o si han aparecido resistencias, y también sobre si se puede estar gestando o no una posible infección oportunista. Nada de esto era posible anteriormente, cuando el único indicador disponible era el número de CD4. El valor ideal de la carga viral en la sangre y en la linfa es el más próximo posible a cero. Una persona con una infección que progrese rápidamente (independientemente del número de CD4), puede llegar a tener, en un momento dado, valores de carga viral superiores a un millón de partículas por mililitro de sangre o de linfa. Actualmente se considera que toda persona con una carga viral que esté entre 1.000 y 5.000 copias debe iniciar un tratamiento antirretroviral con terapia combinada. De modo que valores superiores a las 5.000 o 10.000 copias deben ser considerados preocupantes indicadores de progresión de la infección y hay que actuar lo antes posible.

Por lo tanto, conocer la carga viral de un paciente infectado por el VIH nos permitirá:
        • Decidir cuando iniciar el tratamiento.
        • Valorar la respuesta al tratamiento.
        • Determinar cuándo se debe hacer un cambio en la terapéutica.
        • Hacer una evaluación pronóstica del paciente.

En la actualidad hay tres métodos para medir la carga viral:
        • PCR o de reacción en cadena de la polimerasa.
        • B-DNA o de ADN ramificado.
        • NASBA o de amplificación de secuencias de bases de ácido nucléico.

Tener una “carga viral indetectable” no quiere decir estar curado o que no hay virus, significa que hay una cantidad muy pequeña del virus que no se puede detectar (actualmente la mayoría de los centros pueden detectar como mínimo 20 copias por mililitro de sangre).
Se recomienda que el seguimiento de la carga viral en un paciente se haga siempre con la misma técnica y a ser posible en el mismo laboratorio. Una vacunación reciente o una infección pueden alterar también transitoriamente los valores de la carga viral. Por tanto, conviene siempre informarse e informar al médico sobre todos estos aspectos.